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リアルワールドエビデンスの意義とリバーロキサバンのエビデンス1

NVAF|SPAF座談会

〜リアルワールドエビデンスの意義とリバーロキサ

バンの新知見〜

 

司会:岡田 靖 先生

国立病院機構九州医療センター 臨床研究センター長

 

内山 真一郎 先生

国際医療福祉大学 教授
山王病院・山王メディカルせんたー 脳血管センター長

 

山上 宏 先生

国立循環器病研究センター 脳卒中集中治療科 医長

 

矢坂 正弘 先生

国立病院機構九州医療センター 脳血管センター 部長

 

Paris-Diderot-Sorbonne University Department of Neurology and Stroke

Centre Bichat Hospital(France) Professor and Chairman

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非ビタミンK拮抗経口抗凝固薬(NOAC)のリバーロキサバン(商品名:イグザレルト®錠)の臨床使用が開始されてから5年が経過した。この間にリアルワールドエビデンス(RWE)が着実に蓄積し、臨床試験では得られなかったさまざまな知見が明らかになっている。そこで今回、国内外の専門医にRWEからリバーロキサバンを評価していただくとともに、脳梗塞急性期における適切な抗凝固療法について話し合っていただいた。

臨床試験結果を検証・補完するRWE

 

岡田:

まずは、臨床試験とRWEの違いについて解説をお願いします。

 

内山:

一般的に臨床試験は限定された患者集団を対象に、厳格なプロトコルに基づき行われます。一方でリアルワールドでは幅広い患者集団を対象に、さまざまな条件・環境下で治療を行います。臨床試験とRWEにおけるこのような前提の違いが、異なる結果をもたらす可能性があるため、両者を検証し確認する必要があるのです。
リバーロキサバンでは脳卒中リスクの高い非弁膜症性心房細動(NVAF)を有する日本人を対象に、国内第Ⅲ相試験J-ROCKET AFが実施されました<sup>1)</sup>。しかし、同試験では脳梗塞発症後14日以内の症例は除外されたため、脳梗塞急性期における有効性の評価はできませんでした。これに対し、別途実施された医師主導型の前向き登録研究では脳梗塞急性期患者も登録されており、解析が待たれるところです。

 

山上:
日本のリアルワールドでは、特にNOACの不適切な減量投与(under dose)が指摘されています。Under doseが臨床転帰に与える影響についても、RWEから読み取ることができます。
矢坂 海外でもNOACのRWEが発表されていますが、国内のデータとは投与量や患者背景に違いがあるため、注意して解釈する必要があると思います。

海外のRWE・XANTUS;その結果はROCKET AFと一貫

 

岡田:

海外におけるリバーロキサバンのRWEについて、Amarenco先生から紹介していただきます。

 

Amarenco:

リアルワールドにおけるリバーロキサバンの有効性と安全性を評価する初の国際的な前向き研究として実施されたのが、XANTUSです2)。リバーロキサバンを新規に服用したNVAF患者6,784例が登録されました。登録症例のCHADS2スコアの平均値が、国際共同治験のROCKET AFでは3.5であったのに対し3)、XANTUSは2.0とリアルワールドをより反映したRWEとして、その結果が注目されました。

1年間の追跡期間中、重大な出血の発現率は2.1%/年(頭蓋内出血0.4%/年、消化管出血0.9%/年)で、脳卒中または全身性塞栓症は0.8%/年に発症し、全死亡率は1.9%/年でした(図1)。

その他のRWEとしては、米国の健康保険データベースを解析した後ろ向き研究のREVISIT-USが実施されています4)。XANTUSやREVISIT-USで得られたRWEはROCKET AFの結果と一貫しており、リアルワールドにおいても臨床試験の結果が再確認されました 。

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国内のRWE・XAPASS(中間集計);日本人高齢者におけるリバーロキサバンの有用性を再確認

 

岡田:

ではリバーロキサバンの日本のRWEについて、内山先生に解説していただきます。

 

内山:

リバーロキサバンの特定使用成績調査として、XAPASSが実施されました。2016年9月時点の中間集計5)ではリバーロキサバンを新規に服用するNVAF患者を登録し、9,896例が安全性評価の、9,862例が心血管関連の有害事象の解析対象となりました。登録症例のCHADS2スコア平均値(2.2)とスコア分布が、抗凝固療法の実態調査や予後追跡を目的に行われているFushimi AF Registryと近いことからも6)、リアルワールドを反映した調査であることがうかがえます。

安全性イベントの発現率は重大な出血が1.06%/年(頭蓋内出血は0.47%/年)、心血管関連の有害事象では脳卒中・全身性塞栓症・心筋梗塞が1.47%/年に発症し、うち虚血性脳卒中は0.97%/年でした。脳卒中リスクの高い患者群に絞った解析では、頭蓋内出血の発現率は、高齢者(75歳以上)が0.60%/年、腎機能低下例(クレアチニンクリアランス:CLcr 30~49mL/分)が0.81%/年、脳梗塞・一過性脳虚血発作(TIA)・全身性塞栓症の既往例が0.87%/年でした。各高リスク群における虚血性脳卒中の発現率は、それぞれ1.42%/年、1.64%/年、2.01%/年でした(表)。

以上の結果は、J-ROCKET AFの結果とも一貫しており、高齢者をはじめとした高リスクな患者群においてもリバーロキサバンの有用性が示唆されました。

 

Amarenco:
CLcr不明例はどのくらいでしたか。

 

内山:
7.9%です。

 

Amarenco:
XANTUSでは34.4%がCLcr不明でしたので、XAPASSの試験としての質の高さがうかがえますね。

 

矢坂:
XAPASSは高齢者を多く含むにもかかわらず、J-ROCKET AFと一貫した結果が示されました。リアルワールドを反映した患者群におけるリバーロキサバンの有用性を示した貴重なRWEだと思います。

 

山上:
J-ROCKET AFでは除外されていた脳梗塞急性期症例の解析結果が待たれます。

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SAMURAI-NVAF研究に見る脳梗塞急性期における抗凝固療法の実際

 

岡田:

続いて、脳梗塞急性期における抗凝固療法の実際について、山上先生に説明していただきます。

 

山上:

2011~14年に日本で行われた多施設共同前向き観察研究のSAMURAI-NVAF研究を紹介します7)。NVAFを有する急性期脳梗塞/TIA症例1,192例を対象に、抗凝固療法の開始時期と治療内容、および虚血と大出血イベントの解析が行われました。

抗凝固療法の開始時期(中央値)はワルファリンが発症3日後、NOACが発症4日後でした。NOACの開始時期(中央値)をNIH脳卒中スケール(NIHSS)別に見ると、TIA群は2日後、4点以下の軽症群は3日後、5~14点の中等症群は4日後、15点以上の重症群でも5日後にNOACが開始されていました(図2)。欧州心臓病学会(ESC)の1-3-6-12ルールと比べて、かなり早くから投与が開始されていますが、NOAC投与例で退院までに頭蓋内出血の発症を認めた症例はありませんでした。

 

岡田:
かなり早い段階から抗凝固療法が開始されていますが、これはリアルワールドに即していると考えてよろしいですか。

 

山上:
SAMURAI-NVAF研究は、脳卒中センター18施設で行われたものです。抗凝固療法を実施する環境が整った施設での、選択された症例に対する治療ですので、この結果を一般論に広げるには慎重な解釈が必要です。 

 

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RELAXED研究;脳梗塞急性期における抗凝固療法の至適開始時期を検討

 

岡田:

NVAFに伴う脳梗塞急性期における抗凝固療法の至適投与開始時期について、リバーロキサバンで検討を行ったRELAXED研究の結果がいよいよ発表されます。矢坂先生にその概要を紹介していただきます。

 

矢坂:

RELAXED研究は2014年から2年間にわたり実施された医師主導型多施設共同前向き観察研究です8)。対象は中大脳動脈に梗塞を認めたNVAF患者で、発症後30日以内にリバーロキサバンによる経口抗凝固療法を開始した症例です。主要評価項目は脳梗塞の再発と大出血です。

発症から48時間以内に撮像されたMRI拡散強調画像(DWI)を定量評価し、リバーロキサバン投与開始時期、および脳梗塞再発や重大な出血性合併症発現などの転帰から、梗塞サイズごとのリバーロキサバン至適投与開始時期を検討しました。

 

内山:

脳梗塞急性期の検討で1,000例を超えることはかなり難しいので、貴重なデータですね。

 

山上:
リアルワールドにおいて脳梗塞急性期に対するNOAC早期投与が有用ではないかと感じていました。それがRWEで裏付けられることを期待しています。

 

岡田:
本日は、国内外におけるRWEなど、リバーロキサバンに関する最新のエビデンスについて紹介していただきました。国内外のRWEが臨床試験結果と一貫していたことから、リバーロキサバンはリアルワールドにおいて有用なNOACであることがよく理解できました。脳梗塞急性期治療におけるリバーロキサバンのRWEであるRELAXED研究は、STROKE2017でまもなく発表されます。今後も同薬のエビデンスがさらに蓄積されることに期待します。

 

文献

  • Hori M, et al. Circ J 2012; 76: 2104-2111 Return to content
  • Camm AJ, et al. Eur Heart J 2016; 37: 1145-1153 Return to content
  • Patel MR, et al. N Engl J Med 2011; 365: 883-891 Return to content
  • Coleman CI, et al. Curr Med Res Opin 2016; 32: 2047-2053 Return to content
  • イグザレルト®錠特定使用成績調査の現状報告-2012年4月18日~2016年9月15日時点の調査票収集・データ固定症例での中間集計 Return to content
  • Akao M, et al. J Cardiol 2013; 61: 260-266 Return to content
  • Toyoda K, et al. Int J Stroke 2015; 10: 836-842 Return to content
  • Yasaka M, et al. J Stroke Cerebrovasc Dis 2016; 25: 1342-1348
    COI: 1)~6)、8)はバイエルからの支援あり
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ROCKET AF、XANTUSは、リバーロキサバンの海外承認用法・用量(20mg 1日1回、CLcr 50mL/分未満では15mg 1日1回)で実施されました。国内外の臨床試験成績を用いた薬物動態シミュレーションの結果、日本人に15mgおよび外国人に20mgのリバーロキサバンを投与した際の曝露量は同程度であることが確認されています。なお、国内承認用法・用量は15mg 1日1回(CLcr 50mL/分未満では10mg 1日1回)です。