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SPAF座談会

非弁膜症性心房細動(NVAF)患者が冠動脈疾患(CAD)を発症した場合、3剤併用療法、すなわち経口抗凝固薬(OAC)に加えて抗血小板薬2剤併用療法(DAPT)が必要となる。しかし、3剤併用療法は出血リスクを上昇させるため、OACと抗血小板薬単剤の2剤併用療法の有用性が提唱されているが、こうした状況における抗血栓療法の十分なエビデンスは少ないのが現状である。このような中、非ビタミンK拮抗経口抗凝固薬(NOAC)では初めて、経皮的冠動脈インターベンション(PCI)が予定されたNVAF患者におけるリバーロキサバン(商品名:イグザレルト®)をベースとした抗血栓療法の安全性、有効性を検討した臨床試験PIONEER AF-PCIの結果が報告された。今回、PIONEER AF-PCIの研究副責任医師を担当されたKeith AA Fox氏をお招きし、その結果をご紹介いただくとともに、国内の循環器内科専門医の先生方を交えて、日本人CAD合併NVAF患者における最適な抗血栓療法についてご討議いただいた。


  基調講演
  PCI施行後のAF患者に対する至適抗血栓療法の検討:PIONEER AF-PCI

Prof. Keith AA Fox
Professor of Cardiology, University of Edinburgh, Scotland, UK

◆ 3剤併用療法では出血リスクの上昇が懸念される

  心房細動(AF)またはステント留置後、それぞれにどのような抗血栓療法を行うかについては、明確なエビデンスがあります。ACTIVE W1)の結果から、AF患者には抗血小板薬2剤併用療法(DAPT)ではなく抗凝固療法を、STARS2)の結果から、ステント留置後は抗血小板薬単剤ではなくDAPTを選択しなければならないことを私たちは知っています。しかし、AF患者にステントを留置した後は、どのような抗血栓療法を組み合わせるべきでしょうか。用量や投与期間の異なるアスピリン、複数のP2Y12受容体拮抗薬、複数の抗凝固薬、これらの組み合わせは無数にあります。適切な抗血栓療法の組み合わせを見出すためには、専門家の洞察力をもって正しい解釈を導くことが重要です。
そのうえで、いくつかデータをお示しします。デンマークの全国登録観察研究3)では、PCI施行または心筋梗塞を発症したAF患者における抗血栓療法とイベント発症の関連性が検討されました。その結果、抗血小板薬またはOAC単剤、DAPT、2剤併用療法、3剤併用療法の5群のうち、3剤併用療法が最も出血リスクが高かったとされています。またWOEST4)でも同様に、抗凝固薬を必要とするPCI施行患者において、2剤併用療法よりも3剤併用療法のほうが出血リスクが高かったことが確認されました。

◆ リバーロキサバンを用いた2剤併用療法のエビデンスPIONEER AF-PCI

   これらの結果を受けて、欧州心臓病学会(ESC)の心房細動診療ガイドライン5)では、AF患者のPCI後における3剤併用療法は、最小限の期間に留めることを推奨しました。しかし、こうした状況における抗血栓療法のエビデンスは十分ではありません。このような中、PIONEER AF-PCI6)が実施され、結果が報告されました。本試験は、PCIが施行されたNVAF患者2,124例を対象に、ビタミンK拮抗薬(VKA)とDAPTの3剤併用療法に対するリバーロキサバンの2種類の用法・用量と抗血小板薬併用の安全性を検討するために実施され、主要評価項目は、大出血、小出血、治療を要する出血の複合(TIMI出血基準)とされました(図1)。
  その結果、PCI施行12ヵ月後の主要評価項目の発現率は、3剤併用療法(標準療法)の26.7%に対してリバーロキサバン15mg 1日1回とクロピドグレルの2剤併用療法が16.8%であり、リバーロキサバンを含む群で有意に低下しました(図2)。副次評価項目の一つである主要な心血管イベント(心血管死、心筋梗塞、脳卒中の複合)の発症率は、群間に差は認められませんでした(図3)。
  PIONEER AF-PCIは、PCI後のNVAF患者における抗血栓療法の中でも、リバーロキサバンをベースとした抗血栓療法と標準療法を比較した初めての無作為化比較試験です。エビデンスの少ない中、リバーロキサバンを含む抗血栓療法が標準療法よりも出血リスクを低下させ、また遜色ない有効性を示したことは、今後の治療選択肢と、抗血栓療法の解釈に重要な知見をもたらすことでしょう。


本試験では、一部、本邦未承認用量(2.5mg1日2回)を用いています。プロモーションコードならびに医療用医薬品製品情報概要等に関する作成要領に従い、患者背景および結果については、本邦承認用法・用量範囲のデータのみを提示します。
本邦で承認された用法・用量は以下のとおりです。
●非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制
通常、成人にはリバーロキサバンとして15mgを1日1回食後に経口投与する。なお、腎障害のある患者に対しては、腎機能の程度に応じて10mg1日1回に減量する。
  ディスカッション
  出血リスクの抑制に重点をおいて抗血栓療法を考える

◆ PCI後のAF患者における3剤併用療法の期間は短縮傾向

中村 日本の先生方は、PCI後のAF患者に対してどのような抗血栓療法を行っていますか。
宮内 一般的には、日本ではESCガイドライン5)を参考に、3剤併用療法を1ヵ月行った後、OACと抗血小板薬の2剤併用で継続していることが多いと思います。
阿古 当施設でも同様です。3剤併用療法の期間は、近年短縮されている傾向にあります。多くの場合、3ヵ月以内に終了していると思います。
香坂 当施設インターベンション責任医とも話したことがあるのですが、やはりステント血栓症のリスクを鑑みて2剤だけの併用に抵抗がある医師は今も多いようです。したがって、だいたい3~6ヵ月は3剤併用療法を行った後に2剤併用療法に移行しているケースが多いようです。
中村 日本人は欧米人と比較して出血リスクが高いことから、特に注意が必要だと思います。また、第2世代の薬剤溶出ステントの導入により、ステント血栓症のリスクは無視できるほどに低下しました。特にPCI後のAF患者における抗血栓療法では、出血リスクの抑制にこそ重点をおくべきだと思います。

◆NOACで唯一のエビデンスPIONEER AF-PCIのインパクト

中村 Fox先生にご紹介いただいたPIONEER AF-PCIの結果について、どのように評価されますか。
宮内 NVAF患者には、ワルファリンよりもNOACを投与するケースが多いのですが、一方で、患者ごとに強度を調節できるワルファリンを選択すべき場面もあります。こうした日本の状況において、多くのインターベンション専門医がPIONEER AF-PCIの結果に興味をもっているのではないでしょうか。
阿古 3剤併用療法に比べて、リバーロキサバンとクロピドグレルの2剤併用群で出血リスクの減少が確認されたことは意義が大きいと思います。Deepak Bhatt先生の論説7)の言葉を借りるならば、今はまさに「3剤併用療法の終わりの始まり」なのだと考えています。
香坂 PIONEER AF-PCIでは、日本の用量と同じ15mg/日のリバーロキサバンが用いられていることから、日本の医師にとっては理解しやすく、インターベンションや不整脈専門医にも強力なメッセージとなるのではないでしょうか。
中村 PIONEER AF-PCIの結果から、PCI施行後のNVAF患者に対して、3剤併用療法が減り、NOAC+抗血小板薬単剤の2剤併用療法が増えると思われますか。
阿古 WOESTが報告された後、既に3剤併用療法は減少しているのですが、PIONEER AF-PCIをきっかけに、確信をもってリバーロキサバンを使えるようになると思います。
香坂 現在もなお、長期の3剤併用療法が行われている場合がありますが、今後は3剤併用療法の用いられることそのものが少なくなるのではないでしょうか。
宮内 日本では、数年前まではPCI施行AF患者に対してワルファリンが第一選択でしたが、PIONEER AF-PCIというリバーロキサバンのエビデンスが得られました。今後NOACが第一選択となる日がやってくるでしょう。
中村 今後、3剤併用療法は減少するとのご意見で一致していますが、一方で、3剤併用療法が必要なのはどのような患者でしょうか。
Fox 左主幹部の複雑病変に対してPCIを行った場合は、やはり一定期間は3剤併用療法が必要になると思います。
宮内 加えて3剤併用療法の候補になるのは、脳虚血や糖尿病を合併しているような非常にリスクの高い急性冠症候群(ACS)患者です。つまり、血栓塞栓症リスクが出血リスクを上回る場合は3剤併用療法を行うべきだと考えています。
香坂 おっしゃる通りだと思います。ステント血栓症のリスクが最も高いのは、ACS患者です。しかし、PIONEER AF-PCIにはACS患者が約50%含まれていることから、ACSを合併したNVAF患者でも、リバーロキサバンをベースとした2剤併用療法の安全性が確認されたといえます。今後、中長期的な3剤併用療法が必要とされる患者はごく少数に限られると思います。

◆より長期にわたる至適抗血栓療法の実現を目指して

中村 待ち望まれていたPIONEER AF-PCIの結果が明らかとなり、私たちはリバーロキサバンと抗血小板薬単剤の2剤併用療法のエビデンスを得ることができました。ただ、2剤併用療法からOAC単剤療法への適切な移行時期については、いまだ明確ではありません。
阿古 現在、安定型CADを合併するNVAF患者を対象に、リバーロキサバン単剤療法と、リバーロキサバンと抗血小板薬単剤の2剤併用療法の有効性および安全性を比較検討するAFIRE study8)が進行中です。本研究の対象にはPCI既往例も含まれていますので、2剤併用療法からOAC単剤療法への移行時期を決めるための手がかりが得られると思います。
中村 PIONEER AF-PCIの結果に加え、今後、AFIRE studyの結果から、2剤併用療法から単剤療法への移行時期も明確となり、より長期にわたるリバーロキサバンによる適切な抗血栓療法が明らかになることが期待されます。本日は、ありがとうございました。


PIONEER AF-PCIにおけるリバーロキサバンの一部の用法・用量は、本邦の承認用量と異なります。国内外の臨床試験成績を用いた薬物動態シミュレーションの結果、日本人に15mgおよび外国人に20mgのリバーロキサバンを投与した際の曝露量は同程度であることが確認されています。なお、国内承認用法・用量は15mg 1日1回(CLcr15〜49mL/minでは10mg 1日1回)です。

    文献
  • 1)ACTIVE Writing Group of the ACTIVE Investigators. Lancet 2006; 367: 1903-1912.
  • 2)Leon MB, et al. N Engl J Med 1998; 339: 1665-1671.
  • 3)Lamberts M, et al. Circulation 2012; 126: 1185-1193.
  • 4)Dewilde WJ, et al. Lancet 2013; 381: 1107-1115.
  • 5)Kirchhof P, et al. Eur Heart J 2016; 37: 2893-2962.
  • 6)Gibson CM, et al. N Engl J Med 2016; 375: 2423-2434.
  • 7)Bhatt DL. Circulation 2017; 135: 334-337.
  • 8)UMIN登録試験ID: UMIN000016612
  • COI:6)、8)はバイエルからの支援あり
L.JP.MKT.XA.08.2017.1537