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SPAF座談会

Master the Essentials of NOAC

非弁膜症性心房細動(NVAF)に対する抗凝固療法として、非ビタミンK拮抗経口抗凝固薬(NOAC)であるリバーロキサバン(商品名:イグザレルト®)の臨床使用開始から約5年が経過した。この間、リアルワールド(実臨床)エビデンスの蓄積が着実に進む一方で、臨床的仮説や新たな適応症に対する有用性を検証するためのさまざまな臨床試験も進められている。今回、Alan John Camm氏をお招きし、ステント留置後のNVAF患者を対象にリバーロキサバンを含む抗血栓療法の安全性を検討した臨床試験PIONEER AF-PCIの結果と、リバーロキサバンのリアルワールドエビデンスをご紹介いただいた。また、循環器内科専門医の先生方に、これらのエビデンスを日本人NVAF患者の抗血栓療法にどのように応用するかについてご討議いただいた。

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司会 小室 一成 先生

  基調講演
   リバーロキサバンの新エビデンス PIONEER AF-PCIと
   豊富なリアルワールド(実臨床)エビデンス

Prof. Alan John Camm
Professor of Clinical Cardiology,
St. George’s University of London and Imperial College, UK

◆ 臨床的仮説を検証するための臨床試験 PIONEER AF-PCI

   欧州1)または日本2)における心房細動(AF)患者の登録観察研究によると、全体のおよそ1割に経皮的冠動脈インターベンション(PCI)が施行されています。PCI後のAF患者では、冠動脈疾患の再発と心原性脳塞栓症の発症抑制のため、抗凝固薬(OAC)と抗血小板薬の併用が考慮されますが、特にOACと抗血小板薬2剤併用療法(DAPT)の3剤併用療法では、出血リスクが顕著に増加します3, 4)。ここで私たちは、出血リスクと血栓塞栓症リスクを天秤にかけなければなりません。欧州心臓病学会(ESC)のAF診療ガイドライン5)では、PCI後のAF患者に対して3剤併用療法が必要であるとしながらも、その期間は最小限にとどめ、その後は抗血小板薬を単剤とした2剤併用療法に移行することが推奨されています。2剤併用療法の推奨は、WOEST試験4)の結果を根拠としていますが、この試験の規模は小さく、十分なエビデンスであるとはいえません。こうした状況の中、PIONEER AF-PCI6)が実施され、「リバーロキサバンとクロピドグレルの2剤併用療法が、ビタミンK拮抗薬(VKA)とDAPTの3剤併用療法よりも出血が少ない」という仮説が検証されました。
 PIONEER AF-PCIでは、ステントが留置されたNVAF患者2,124例を対象に、リバーロキサバンをベースとした抗凝固療法と抗血小板療法の併用と、VKAとDAPTの3剤併用療法(標準治療)の安全性が比較されました(図1)。
 その結果、主要評価項目である大出血、小出血、治療を要する出血の複合(TIMI出血基準)の発現率は、標準治療群の26.7%に対して、リバーロキサバン15mg/日とクロピドグレルの2剤併用群では16.8%と、有意に低下しました(図2)。なお、副次評価項目の主要有害心血管イベント(心血管死、心筋梗塞、脳卒中の複合)の発症率は、両群に差はみられませんでした。

PIONEER AF-PCI試験デザイン(国外臨床試験) PIONEER AF-PCI試験成績(安全性評価項目)
本試験では、一部、本邦未承認用量(2.5mg1日2回)を用いています。プロモーションコードならびに医療用医薬品製品情報概要等に関する作成要領に従い、患者背景および結果については、本邦承認用法・用量範囲のデータのみを提示します。
本邦で承認された用法・用量は以下のとおりです。
●非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制
通常、成人にはリバーロキサバンとして15mgを1日1回食後に経口投与する。なお、腎障害のある患者に対しては、腎機能の程度に応じて10mg1日1回に減量する。

◆ リバーロキサバンのリアルワールド(実臨床)エビデンス

  PIONEER AF-PCIを含め、臨床試験では、厳格な登録基準や除外基準に沿った患者選択とプロトコールを遵守した治療が行われます。しかし臨床試験の結果は、リアルワールドの幅広い患者集団に当てはまるとは限りません。リアルワールドエビデンスを蓄積し、その結果を正しく解釈することは、日常診療を正しい方向に導くために重要です。
 リバーロキサバンは、臨床使用可能となってから約5年が経過し、これまでに豊富なリアルワールドエビデンスが得られています。例えば、欧州、イスラエル、カナダから311施設が参加し、リアルワールドにおけるNVAF患者6,784例のデータを解析した国際共同前向き登録観察研究XANTUS7)では、リバーロキサバン服用患者の脳卒中の発症率は0.8%/年、大出血の発現率は2.1%/年であり、いずれも国際共同第Ⅲ相試験ROCKET AF8)と一貫した結果が得られています。日本では、前向き登録観察研究XAPASS9)が進行中です。XAPASSでは、2016年9月時点で10,001例のデータが収集、固定されています。この時点における脳梗塞および頭蓋内出血の発現率は、それぞれ1.0%/年、0.5%/年でした(表1)。日本の第Ⅲ相試験であるJ-ROCKET AF10)は、リバーロキサバンの脳梗塞発症率は0.8%/年、頭蓋内出血発現率は0.7%/年でしたので11)、XAPASSの結果も、臨床試験と一貫しているといえます(表2)。
 また、米国の健康保険データベースMarketScanのデータを解析したREVISIT-US12)などの後ろ向きデータベース解析もリアルワールド研究の方法のひとつです。近年、このような手法も用いられ、さまざまな方向からリアルワールドエビデンスが蓄積されています。

XAPASS中間集計(2016年9月15日時点の調査票収集・データ固定症例)の概要 J-ROCKET AFa 試験成績

  ディスカッション
  心房細動患者の抗血栓療法における臨床的課題の解決に向けて

◆ NOACベースの2剤併用療法におけるはじめてのエビデンス PIONEER AF-PCI

小室 待ち望んでいたPIONEER AF-PCIの結果が公表され、PCI後のNVAF患者における新たなエビデンスが追加されました。ご質問はありますか。
清水 PIONEER AF-PCIでは、リバーロキサバンを含む2剤併用療法は、標準治療の3剤併用療法よりも出血リスクが低いとの結果が得られました。他のNOACも同様に解釈してよいのでしょうか。
Camm 現在、他のNOACについてもPIONEER AF-PCIと同様の臨床試験が進行しています。他のNOACもリバーロキサバンと同じ解釈ができるかどうかは、これらの結果が得られた後に考察すべきだと考えています。 
萩原 PIONEER AF-PCIの結果を受けて、3剤併用療法は減少するとお考えですか。
Camm そう思います。ここ数年、私たち医師は3剤併用療法の期間の短縮や2剤併用療法の有用性等を評価してきました。そしてこれらの結果は、既にリアルワールドにも応用されつつあります。PIONEER AF-PCIの結果は、この状況を加速するものとなるでしょう。
赤尾 日本でも2剤併用療法が増える傾向にありますが、やはり3剤併用療法が必要となる患者もいるのではないでしょうか。
Camm そうですね。特にアテローム性血栓症やステント血栓症のリスクの高い患者は3剤併用療法の適応となると考えられますが、ごく一部の患者に限られると思います。
小室 PIONEER AF-PCIの結果を受け、3剤併用療法から2剤併用療法への移行が進むと考えられます。しかし、2剤併用療法からさらに単剤療法への移行時期については明確ではありません。現在、日本では、安定型冠動脈疾患を合併するNVAF患者を対象に、リバーロキサバン単剤、リバーロキサバンと抗血小板薬単剤の2剤併用の有効性および安全性を比較検討するAFIRE study13)が進められています。AFIRE studyにはPCI施行歴のあるNVAF患者も含まれており、2剤併用からさらにリバーロキサバン単剤に移行する時期についてのエビデンスが得られることが期待されます。

◆ リアルワールド(実臨床)でも臨床試験と一貫した有効性・安全性が示されたリバーロキサバン

小室 リバーロキサバンの有効性・安全性の結果は、臨床試験とリアルワールドエビデンスで一貫していることが特徴ですね。
清水 リアルワールドでは、超高齢者やさまざまな合併症を有する高リスクの患者が含まれるため、臨床試験とは患者背景が異なりますが、リバーロキサバンは、両者で一貫した結果が得られていることから、臨床試験の結果がリアルワールドでも再確認されたといえます。
 また、リアルワールドエビデンスからは、実臨床における現状と課題も読み取ることができます。実際にリアルワールドでは、減量基準に合致しない患者でも低用量のNOACが使用されることがありますが、欧州ではいかがでしょうか。
Camm 欧州でも同じ状況です。またXANTUSでは、3分の1の患者でクレアチニンクリアランスが測定されていませんでした。若年で合併症がなく、腎機能低下の可能性がない患者でクレアチニンクリアランスの測定が省略されたと考えていますが、高齢でリスクの高い患者では必ず測定すべきです。
赤尾 加えてリアルワールドでは、服薬アドヒアランスが十分でないことも課題のひとつとして挙げられます。これは、抗凝固薬が治療薬でなく予防薬であるため、患者が服薬継続のモチベーションを維持することが難しいためと考えられます。
Camm 抗凝固薬の服薬継続は非常に重要です。例えば、降圧薬やスタチンは、2日間服用しなくとも急に心血管イベントのリスクが上昇するわけではありませんが、NOACの場合は、血栓塞栓症リスクが上昇します。
萩原 用法・用量の順守と服薬の継続は、抗凝固療法において最も重要なことです。患者には、医師からだけでなく看護師や薬剤師からも服薬継続の重要性を繰り返し指導する必要があると思います。
小室 今回は、最新の臨床試験結果とリアルワールドエビデンスの二つについて議論いただきました。PIONEER AF-PCIでは、ステント留置後のNVAF患者に対するリバーロキサバンと抗血小板薬の併用について新たな手がかりが得られました。またXANTUS、XAPASS等、リバーロキサバンのリアルワールドエビデンスは、日常診療の一助となる重要な知見です。これらを正しく解釈し、より正確な医療の参考にすべきだと考えます。本日はありがとうございました。

集合写真


J-ROCKET AF

目的:
安全性におけるリバーロキサバンのワルファリンに対する非劣性の検証。
対象:
日本人の非弁膜症性心房細動患者1,280例(心不全、高血圧、75歳以上、糖尿病のうち2つ以上のリスクを有する、または虚血性脳卒中/TIA/全身性塞栓症の既往を有する患者)。
方法:
リバーロキサバン15mg(クレアチニンクリアランス30~49mL/minの患者には10mg)およびワルファリンプラセボ、あるいは用量調節ワルファリン(目標PT-INR:70歳未満は2.0~3.0、70歳以上は1.6~2.6)およびリバーロキサバンプラセボを1日1回投与し、最長31ヵ月間観察した。
有効性主要評価項目:
脳卒中または全身性塞栓症
安全性主要評価項目:
重大な出血事象または重大ではないが臨床的に問題となる出血事象
解析計画:
安全性主要評価項目に関して非劣性(安全性解析対象集団/治験薬投与下)を検証した。有効性の検証には十分な検出力を有していなかったが、有効性(プロトコール適合集団/治験薬投与下)についても評価し、さらに本試験における有効性および安全性成績を国外第Ⅲ相試験(ROCKET AF)と比較検討することで、日本人への外挿可能性を評価した。
結果:
■有効性:有効性主要評価項目(脳卒中または全身性塞栓症)の発症率は、リバーロキサバン群1.3%/年、ワルファリン群2.6%/年であった(ハザード比0.49[95%信頼区間:0.24~1.00]、p=0.050、Cox比例ハザードモデル)。
■安全性:安全性主要評価項目(重大な出血事象または重大ではないが臨床的に問題となる出血事象)の発現率は、リバーロキサバン群18.0%/年、ワルファリン群16.4%/年であり、リバーロキサバンのワルファリンに対する非劣性が検証された(ハザード比1.11[95%信頼区間:0.87~1.42]、非劣性マージン 2.0、p<0.001)。
有害事象:
リバーロキサバンが投与された非弁膜症性心房細動患者639例中326例(51.0%)に副作用(臨床検査値異常を含む)が認められた。主要な事象の内訳は、鼻出血88例(13.8%)、皮下出血50例(7.8%)、歯肉出血40例(6.3%)等であった。重篤な副作用は35例(5.5%)に認められた。主要な事象の内訳は、突然死6例(0.9%)、出血性胃潰瘍3例(0.5%)、貧血、心不全、脳出血、鼻出血がそれぞれ2例ずつ(0.3%)等であった。リバーロキサバンの投与中止に至った有害事象(治験薬投与下、因果関係を問わない)は84例(13.2%)に認められた。主要な事象の内訳は、虚血性脳卒中8例(1.3%)、血尿4例(0.6%)、出血性胃潰瘍3例(0.5%)等であった。死亡に至った有害事象(全試験期間中、因果関係を問わない)は14例(6.3%)に認められた。死亡原因は、突然死(心突然死を含む)9例、虚血性脳卒中、頭蓋内出血、脳挫傷、肺炎および小細胞肺癌がそれぞれ1例ずつであった。

PT-INR:プロトロンビン時間国際標準比

PIONEER AF-PCIにおけるリバーロキサバンの一部の用法・用量は、本邦の承認用量と異なります。また、ROCKET AF、XANTUS、REVISIT USは、リバーロキサバンの海外承認用法・用量(20mg 1日1回、CLcr50mL/min未満では15mg 1日1回)で実施されました。国内外の臨床試験成績を用いた薬物動態シミュレーションの結果、日本人に15mgおよび外国人に20mgのリバーロキサバンを投与した際の曝露量は同程度であることが確認されています。なお、国内承認用法・用量は15mg 1日1回(CLcr15~49mL/minでは10mg 1日1回)です。


    文献
  • 1)Kirchhof P, et al. Europace 2014; 16: 6-14.
  • 2)Akao M, et al. J Cardiol 2013; 61: 260-266.
  • 3)Lamberts M, et al. Circulation 2014; 129: 1577-1585.
  • 4)Dewilde WJ, et al. Lancet 2013; 381: 1107-1115.
  • 5)Kirchhof P, et al. Eur Heart J 2016; 37: 2893-2962.
  • 6)Gibson CM, et al. N Engl J Med 2016; 375: 2423-2434.
  • 7)Camm AJ, et al. Eur Heart J 2016; 37: 1145-1153.
  • 8)Patel MR, et al. N Engl J Med 2011; 365: 883-891.
  • 9)イグザレルト®特定使用成績調査の現状報告−2012年4月18日~ 2016年9月15日時点の調査票収集・データ固定症例での中間集計−
  • 10)Hori M, et al. Circ J 2012; 76: 2104-2111.
  • 11)大橋陽平ほか.血栓止血誌 2015; 26: 385-395.
  • 12)Coleman CI, et al. Curr Med Res Opin 2016; 32: 2047-2053.
  • 13)UMIN登録試験ID: UMIN000016612
  • COI:2)、6)~13)はバイエルから支援あり
L.JP.MKT.XA.08.2017.1536