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NOACがPE/DVT治療にもたらしたパラダイムシフトと残された課題

 肺血栓塞栓症(PE)/深部静脈血栓症(DVT)の治療は、従来療法のヘパリンとワルファリンの併用から、非ビタミンK拮抗経口抗凝固薬(NOAC)を用いた治療に移りつつある。第Xa因子阻害剤リバーロキサバン(商品名:イグザレルト®)は、国内外の臨床試験において初期強化療法から維持療法までを単剤で行うシングルドラッグアプローチの有用性が確認された。また近年、国内外でリバーロキサバンのリアルワールドデータも集積されつつある。そこで今回、海外でのリアルワールドエビデンスならびにリバーロキサバンの評価について話し合っていただいた。

司会 福田 幾夫 氏

◆ リアルワールドエビデンスでも一貫して示されたリバーロキサバンの有用性

福田 NOACの登場に伴って、PE/DVT治療も大きく変わりつつありますね。
Konstantinides 従来の標準的抗凝固療法はヘパリンなどの注射剤とワルファリンの併用療法を行った後、ワルファリン単剤に移行する方法で、良好な治療効果が確認されているものの、凝固能モニタリングや入院による治療が必要など、臨床的課題がありました。
 こうした中、PE/DVTの治療にパラダイムシフトをもたらしたのがNOACです。特にリバーロキサバンは、初期治療から維持療法まで単剤で管理するシングルドラッグアプローチが可能になりました。PE/DVT発症初期の3週間は再発率が高いと報告されていることから1)、リバーロキサバンでは初めの3週間は15mgを1日2回投与します。その後の維持療法として20mg(国外用量、日本では15mg)を1日1回投与します。
 この新たな治療戦略の安全性と有効性は、国外第Ⅲ相試験EINSTEIN-PE2)、EINSTEIN-DVT3)で検証されました。両試験の統合解析4)の結果、有効性主要評価項目である症候性VTEの再発率は、従来療法群で2.3%、リバーロキサバン群で2.1%であり、非劣性が認められました。重大な出血事象の発現率は従来療法群1.7%、リバーロキサバン群1.0%でした(表1)。
 さらに、臨床試験におけるリバーロキサバンの有効性と安全性は、リアルワールドでも再確認されています。国際共同前向き観察研究XALIA5)では、リアルワールドの症候性DVT患者に対するリバーロキサバンの安全性と有効性が検討されました。その結果、重大な出血の発現率は0.7%、症候性VTE再発率は1.4%、全死亡は0.5%でした(表2)。この結果は、EINSTEIN-DVTの結果と一貫したものでした。

◆ シングルドラッグアプローチで早期退院・外来治療も可能に

福田 シングルドラッグアプローチには、どのような意義があるのでしょうか。
Konstantinides シングルドラッグアプローチは、入院治療しか選択肢がなかった従来療法に比べて、低リスクPE患者など病態によっては早期退院につながり、外来治療も可能になったことに意義があります。しかし、低リスクPE患者に対する外来抗凝固療法の有用性を検討したデータはないので、現在、欧州で前向き観察研究HoT-PE6)を行っています。右室拡張、右室機能不全および右房右室に浮遊血栓のない急性PE患者を対象に、リバーロキサバンを入院中に初回投与した後、48時間以内に退院、3カ月間追跡するという研究です。この新たなリアルワールドデータの結果に期待しています。
田邉 DVTを合併したPEでも外来治療は可能だとお考えですか。
Konstantinides 少なくとも右室機能が正常であれば抗凝固療法の外来治療が可能ではないかと考えています。その鑑別のためにも右室機能の確認が重要です。そのあたりも今後HoT-PEで明らかになると思います。
福田 PESIスコアでPE患者のリスクを層別化すると、高齢患者では全て中リスク以上になります。高齢自体が出血や死亡のリスク因子です。しかし、EINSTEIN-PE/DVTのサブグループ解析4)によれば、75歳以上であっても重大な出血事象の発現率は従来療法群の4.5%に対し、リバーロキサバン群では1.2%、VTE再発率はそれぞれ3.7%と2.3%で、リスクを有する患者における治療選択肢としても有望だと思います。
Konstantinides PESIスコアでは高齢者または担癌患者は少なくとも中リスクとなり要入院と判断されますが、リスクを高めに判断するおそれがあります。HoT-PEでは年齢を除外基準に入れておらず、80歳以上でも、息切れや右室機能不全など他に問題がなければ外来治療可能としています。担癌患者でも、PEが軽度で他の症状も安定しているのであれば、外来治療に移行した方がよいのかもしれません。
福田 がん患者は出血リスクとVTE再発リスクが高く、コントロールが難しいと思いますが、NOACの可能性についてどのようにお考えでしょうか。
Konstantinides がん患者のVTEに対する抗凝固療法には低分子量ヘパリンが推奨されていますが、全ての患者に使用できるわけではありません。このような場合、ドイツではその代替としてNOACを使用することが浸透しつつあります。現在、がん患者を対象としたNOACの研究が複数実施中で、データが蓄積されつつあります。その結果によっては、次のガイドラインではNOACが推奨されるのかもしれません。

◆ 長期投与の有効性と安全性が確認されたリバーロキサバン

福田 VTE患者に対する抗凝固療法はいつまで続けるべきでしょうか。
Konstantinides ACCPガイドラインでは、全てのVTEで3カ月以上、特発性VTE、活動性悪性腫瘍に関連するVTE、VTE既往例では、特定の期間を定めないより長期の抗凝固療法が推奨されています。6カ月間の抗凝固療法を受けた特発性PE患者を対象に、ワルファリン治療の延長を検討した臨床試験PADIS-PE7)によると、ワルファリンを18カ月継続しても、中止すると再発率が上昇しました。このように、再発高リスク患者では長期にわたる抗凝固療法が必要だと考えられますが、具体的な投与期間は明確になっていません。
 リバーロキサバンについては、長期投与の有効性と安全性を検討するEINSTEIN-Extension3)が実施されています。6~12カ月間の抗凝固薬投与を受けたPE/DVT患者を対象に、6または12カ月間リバーロキサバン20mg/日(海外用量)を投与する無作為化プラセボ対照試験です。症候性VTEの再発率は、リバーロキサバン群で1.3%、プラセボ群で7.1%と、リバーロキサバンのプラセボに対する優越性が確認されました〔ハザード比0.18(95%信頼区間0.09~0.39)、P<0.001〕。リバーロキサバン群の重大な出血事象の発現率は0.7%でしたが、いずれも臨床的に管理可能なものでした。

◆ 初期強化療法がもたらすリバーロキサバンの血栓退縮・消失作用

福田 リバーロキサバンによる初期治療後、血栓の退縮や消失が見られたことも注目すべき点ですね。
山田 はい。日本では、ワルファリンのPT-INRやリバーロキサバンの用量など、国内の医療環境を反映した第Ⅲ相試験J-EINSTEIN PEおよびDVT8)が実施されました。両試験の統合解析において、初期強化療法後(投与開始22日目)の血栓消失率は、リバーロキサバン群で31%、従来療法群で16%でした()。
田邉 J-EINSTEIN PE/DVTの結果を受け、私どもの施設でもリバーロキサバンの血栓退縮能についてCTを用いて定量的に検討しました。血栓が残存する群では消失した群に比べて再発率が高いと報告されており9)、血栓の消失には意義があると思われます。
福田 血栓消失作用は再発や静脈血栓後症候群との関連性も考慮すると、有用な情報ですね。

◆ VTE治療の今後の課題:CDT対象症例、チームアプローチ

福田 山田先生は、中枢型DVTに対して積極的にカテーテル血栓溶解療法(CDT)を行われていますね。リバーロキサバンの登場によって治療戦略は変わりますか。
山田 CDTと抗凝固薬投与のどちらを優先するか、判断が難しいところです。リバーロキサバンは優れた血栓退縮・消失作用が確認されていますが、この作用は完全ではありません。一方、CDTは治療効果が高いものの、侵襲を伴い出血リスクも高いといえます。CDTは時機を逸すると効果が下がるので、症状が強く、出血リスクが低い患者ではCDTを先行させるべきなのかもしれませんが、明確な回答はまだできない状況です。
山本 中高リスクPE患者には抗凝固療法が第一選択となっていますが、中高リスクでも若いPE患者では出血リスクも低いので、CDTが有効な例もあるかもしれません。
福田 山本先生はCDTで出血が懸念されるケースでは血栓溶解薬の用量を減らされていますね。
山本 CTあるいは肺動脈造影の所見を参考に、全身投与量の半分ほどに減らすことが多いです。血栓溶解療法を選択した場合、いかに出血リスクを減らすかが大切だと思います。
福田 PE患者の予後を改善するためには、外科治療、カテーテル治療、薬物療法を適切に選択することが求められます。チームアプローチの現状についてはいかがでしょうか。
田邉 院内全体でVTE治療・予防の方針を決める際はチームでアプローチしています。個々の症例については、循環器内科で治療方針を決めているのが現状です。
山田 私のところも同様で、PE/DVTが見つかったら多くの症例が循環器内科にコンサルトがあり、科内のチームで治療方針を考えています。
山本 当院では、重症例については以前から循環器内科医、放射線科医、心臓血管外科医、救命救急医などで議論する場があります。しかし、VTE治療の啓発を進める上でも、より軽症例についてもチームアプローチが必要だと感じています。
福田 それぞれの施設によって現状は異なりますが、チームアプローチの在り方も今後の課題ですね。
 本日の座談会では、リバーロキサバンをはじめとするNOACによる抗凝固療法の導入が適切と考えられる患者像が明確になったのではないでしょうか。今後さらなるエビデンスの蓄積に期待します。それとともに、われわれが取り組むべき課題もまだ多くありますので、今後ともVTE治療の啓発に努めていただければと思います。包括的かつ有意義な議論をありがとうございました。

    文献
  • 1)Breddin HK, et al. N Engl J Med 2001; 344: 626-631.
  • 2)The EINSTEIN-PE Investigators. N Engl J Med 2012; 366: 1287-1297.
  • 3)The EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010; 363: 2499-2510.
  • 4)Prins MH, et al. Thromb J 2013; 11: 21.
  • 5)Ageno W, et al. Lancet Haematol 2016; 3: e12-e21.
  • 6)Barco S, et al. Thromb Haemost 2016; 116: 191-197.
  • 7)Couturaud F, et al. JAMA 2015; 314: 31-40.
  • 8)Yamada N, et al. Thromb J 2015; 13: 2. doi: 10. 1186/s12959-015-0035-3.
  • 9)Prandoni P, et al. Semin Thromb Hemost 2015; 41: 133-140.
  • COI:2~6)、8)はバイエルからの支援あり
L.JP.MKT.XA.07.2017.1571