イグザレルトについて

PE/DVT患者さんのために
臨床試験、そしてリアルワールド(実臨床)での
エビデンスに基づく実績
(世界では2,300万人での使用経験を有する)

*:IMS Health MIDAS, Database: Monthly Sales June 2016. ただし、非弁膜症性心房細動、深部静脈血栓症および肺血栓塞栓症に対する適応以外も含む
(EINSTEIN-PE 及びDVT)海外データ
EINSTEIN-PE及びDVTの統合解析(海外データ):非劣性試験
PE/DVT患者におけるシングルドラッグアプローチの有効性が示されました
有効性主要評価項目(症候性VTEの再発)

VTE:静脈血栓塞栓症、PE:肺血栓塞栓症、DVT:深部静脈血栓症 
国内外の臨床試験成績を用いた薬物動態シミュレーションの結果、日本人に15mg1日1回及び外国人に20mg1日1回のイグザレルトを投与した際の曝露量は同程度であることが確認されている。なお、国内承認用法・用量は発症後初期3週間はイグザレルト15mg1日2回、その後は15mg1日1回経口投与である。                                       



目的 : 有効性におけるイグザレルトの低分子量ヘパリン/ビタミンK拮抗薬(従来療法)に対する非劣性の検証。
対象 : EINSTEIN-PE:急性症候性PE患者(症候性DVTの有無を問わない)4,833例、EINSTEIN-DVT:急性症候性DVT患者(症候性PEを伴わない)3,449例
方法 : ・イグザレルト群は、初期3週間はイグザレルト15mgを1日2回、その後は20mgを1日1回食後経口
投与とした。

・従来療法群は、少なくとも初期5日間はエノキサパリンナトリウム1mg/kgを1日2回皮下投与し、
ビタミンK拮抗薬経口投与との併用下でプロトロンビン時間国際標準比(PT-INR)が2回連続で2.0以上となった後、ビタミンK拮抗薬単独投与(目標PT-INR:2.0-3.0)とした。

・確定診断を待たずに治療開始が推奨されているPE/DVTの疾患特性から、無作為割付前48時間以内
の非経口抗凝固薬による治療は可能とした。
評価項目:(有効性主要評価項目)症候性VTEの再発
(安全性主要評価項目)重大な出血事象又は重大ではないが臨床的に問題となる出血事象
解析計画 : ・有効性主要評価項目で非劣性(ITT解析対象集団/予定投与期間)が検証された場合、有効性主要評
価項目の優越性(ITT解析対象集団/予定投与期間)、安全性主要評価項目の優越性(安全性解析対象集団/治験薬投与下)、重大な出血の優越性(安全性解析対象集団/治験薬投与下)について解析を実施。

・背景因子別のサブグループ解析を実施。
安全性: イグザレルトが投与された4,130例中1,177例(28.5%)に副作用(臨床検査値異常を含む)が認められた。主な副作用は、鼻出血240例(5.8%)、月経過多101例(2.4%)、挫傷81例(2.0%)等であった。重篤な副作用は154例(3.7%)に認められた。主要な事象の内訳は、貧血14例(0.3%)、月経過多12例(0.3%)、血尿11例(0.3%)等であった。イグザレルトの投与中止に至った有害事象(治験薬投与下、因果関係を問わない)は208例(5.0%)に認められた。報告が多かった事象(5例以上)は、貧血(0.3%)、虚血性脳卒中(0.2%)、血尿(0.2%)等であった。死亡に至った有害事象(全試験期間中、因果関係を問わない)は104例(2.5%)に認められた。主要な事象の内訳は、悪性腫瘍が49例(1.2%)、感染症が12例(0.3%)、PEの可能性が否定できない原因不明の死亡が11例(0.3%)等であった。
PE/DVT患者におけるシングルドラッグアプローチの安全性が確認されました
安全性主要評価項目
(重大な出血事象又は重大ではないが臨床的に問題となる出血事象)
安全性解析対象集団/治験薬投与下(治験薬投与終了後2日目まで)
HR:ハザード比、CI:信頼区間、解析方法:Cox比例ハザードモデル
*:無作為割付前48時間以内の非経口抗凝固薬投与症例も含む
**:低分子量ヘパリン(エノキサパリン[急性PE/DVTの治療としては本邦未承認])/ビタミンK拮抗薬(ワルファリン又はacenocoumarol [本邦未承認])
 
  承認時評価資料
Prins MH et al.: Thromb J 2013; 11: 21.より抜粋
COI:バイエルからの支援あり
 
 

EINTEIN-PE及びDVTの統合解析(海外データ):非劣性試験
患者背景別サブグループ解析
リスクを有する患者においても、イグザレルトの有効性と安全性が確認されました
有効性主要評価項目(症候性VTEの再発)
ITT解析対象集団/予定投与期間:3、6又は12ヵ月
HR:ハザード比、CI:信頼区間、解析方法:Cox比例ハザードモデル
*:低分子量ヘパリン(エノキサパリン[急性PE/DVTの治療としては本邦未承認])/ビタミンK拮抗薬(ワルファリン又はacenocoumarol[本邦未承認])  
国内外の臨床試験成績を用いた薬物動態シミュレーションの結果、日本人に15mg1日1回及び外国人に20mg1日1回のイグザレルトを投与した際の曝露量は同程度であることが確認されている。なお、国内承認用法・用量は発症後初期3週間はイグザレルト15mg1日2回、その後は15mg1日1回経口投与である。
1)承認時評価資料(Prins MH et al.: Thromb J 2013; 11: 21.)
2)Bauersachs R et al.: Thromb J 2014; 12: 25.
3)Prins MH et al.: Lancet Haematol 2014; 1: e37‒46.より作表
COI:1)~3)はバイエルからの支援あり
 
 



目的 : 有効性におけるイグザレルトの低分子量ヘパリン/ビタミンK拮抗薬(従来療法)に対する非劣性の検証
対象 : EINSTEIN-PE:急性症候性PE患者(症候性DVTの有無を問わない)4,833例、EINSTEIN-DVT:急性症候性DVT患者(症候性PEを伴わない)3,449例
方法 : ・イグザレルト群は、初期3週間はイグザレルト15mgを1日2回、その後は20mgを1日1回食後経口
投与とした。

・従来療法群は、少なくとも初期5日間はエノキサパリンナトリウム1mg/kgを1日2回皮下投与し、
ビタミンK拮抗薬経口投与との併用下でプロトロ ンビン時間国際標準比(PT-INR)が2回連続で2.0以上となった後、ビタミンK拮抗薬単独投与(目標PT-INR:2.0-3.0)とした。

・確定診断を待たずに治療開始が推奨されているPE/DVTの疾患特性から、無作為割付前48時間以内
の非経口抗凝固薬による治療は可能とした。
評価項目 : (有効性主要評価項目)症候性VTEの再発
(安全性主要評価項目)重大な出血事象又は重大ではないが臨床的に問題となる出血事象
解析計画 : ・有効性主要評価項目で非劣性(ITT解析対象集団/予定投与期間)が検証された場合、有効性主要評
価項目の優越性(ITT解析対象集団/予定投与期間)、安全性主要評価項目の優越性(安全性解析対象集団/治験薬投与下)、重大な出血の優越性(安全性解析対象集団/治験薬投与下)について解析を実施。

・背景因子別のサブグループ解析を実施。
安全性 : イグザレルトが投与された4,130例中1,177例(28.5%)に副作用(臨床検査値異常を含む)が認められた。主な副作用は、鼻出血240例(5.8%)、月経過多101例(2.4%)、挫傷81例(2.0%)等であった。重篤な副作用は154例(3.7%)に認められた。主要な事象の内訳は、貧血14例(0.3%)、月経過多12例(0.3%)、血尿11例(0.3%)等であった。イグザレルトの投与中止に至った有害事象(治験薬投与下、因果関係を問わない)は208例(5.0%)に認められた。報告が多かった事象(5例以上)は、貧血(0.3%)、虚血性脳卒中(0.2%)、血尿(0.2%)等であった。死亡に至った有害事象(全試験期間中、因果関係を問わない)は104例(2.5%)に認められた。主要な事象の内訳は、悪性腫瘍が49例(1.2%)、感染症が12例(0.3%)、PEの可能性が否定できない原因不明の死亡が11例(0.3%)等であった。
EINTEIN-PE及びDVTの統合解析(海外データ):非劣性試験
患者背景別サブグループ解析



重大な出血事象
安全性解析対象集団/治験薬投与下
*:安全性主要評価項目は重大な出血又は重大ではないが臨床的に問題となる出血
**:低分子量ヘパリン(エノキサパリン[急性PE/DVTの治療としては本邦未承認])/ビタミンK拮抗薬(ワルファリン又はacenocoumarol[本邦未承認])
 
1)承認時評価資料(Prins MH et al.: Thromb J 2013; 11: 21.)
2)Bauersachs R et al.: Thromb J 2014; 12: 25.
3)Prins MH et al.: Lancet Haematol 2014; 1: e37‒46.より作表
COI:1)~3)はバイエルからの支援あり
 
 


(EINSTEIN-PE 及びDVT)
日本人PE/DVT患者を対象としたJ-EINSTEIN PE/DVTと、
EINSTEIN-PE/DVTの試験成績には一貫性がみられました
有効性及び安全性主要評価項目
(症候性VTEの再発/重大な出血事象又は重大ではないが臨床的に問題となる出血事象)
有効性主要評価項目:ITT解析対象集団/予定投与期間:3、6又は12ヵ月
安全性主要評価項目:安全性解析対象集団/治験薬投与下(治験薬投与終了後2日目まで)
*:未分画ヘパリン/ワルファリン

  承認時評価資料(Yamada N et al.: Thromb J 2015; 13: 2.)より作表
COI:バイエルからの支援あり
 
 

目的 : イグザレルトの有効性及び安全性を未分画ヘパリン/ワルファリン(従来療法)と比較検討すること。
対象 : J-EINSTEIN PE:急性症候性PE患者(症候性DVTの有無を問わない)40例、J-EINSTEIN DVT:急性症候性DVT患者(症候性PEを伴わない)60例。
方法 : ・イグザレルト群は、初期3週間はリバーロキサバン(J-EINSTEIN PE:15mg、J-EINSTEIN     DVT:
10注1)又は15mg)を1日2回、その後は15mgを1日1回食後経口投与とした。

・従来療法群は、少なくとも初期5日間は未分画ヘパリン〔活性化部分トロンボプラスチン時間
(aPTT)が正常対照の1.5-2.5倍で用量調節〕を静脈内投与し、ワルファリンカリウム経口投与との併用下でプロトロンビン時間国際標準比(PT-INR)が2回連続で1.5以上となった後、ワルファリンカリウム単独投与(目標PT-INR:1.5-2.5)とした。

・確定診断を待たずに治療開始が推奨されているPE/DVTの疾患特性から、無作為割付前48時間以内
の非経口抗凝固薬による治療は可能とした。
注1)10mg1日2回群は、15mg1日2回投与の安全性を確認する目的で設定された。
評価項目 : (有効性主要評価項目)症候性VTEの再発
(安全性主要評価項目)重大な出血事象又は重大ではないが臨床的に問題となる出血事象
(有効性副次評価項目)治験薬投与開始21日後の「血栓退縮効果」、治験薬予定投与終了時の「無症候性の血栓像の悪化」、及び治験薬予定投与期間中の「症候性VTE」又は「無症候性の血栓像の悪化」の複合エンドポイント
安全性: イグザレルトが投与されたPE/DVT患者77例中30例(39.0%)に副作用(臨床検査値異常を含む)が認められた。主要な事象の内訳は、皮下出血8例(10.4%)、鼻出血6例(7.8%)、血便排泄4例(5.2%)等であった。重篤な副作用として間質性肺疾患が1例(1.3%)に認められた。イグザレルトの投与中止に至った有害事象(治験薬投与下、因果関係を問わない)は10例(13.0%)に認められた。報告が多かった事象(2例以上)は、肝機能異常の2例(2.6%)であった。死亡に至った有害事象(全試験期間中、因果関係を問わない)は3例(3.9%)に認められた。その内訳は、肺水腫、出血性ショックおよび心不全がそれぞれ1例ずつであった。
日本人PE/DVT患者において、血栓退縮効果が確認されました
血栓退縮効果(有効性副次評価項目)
ITT解析対象集団/予定投与期間:3、6又は12ヵ月
*:未分画ヘパリン/ワルファリン
圧迫超音波検査(CUS)及びスパイラルCTスキャン(sCT)結果の統合評価
  「血栓消失」:下肢及び肺のいずれにも血栓を認めない
  「改善」:下肢・肺いずれも改善、又はいずれかが改善し他方の悪化なし
  「変化なし」:下肢・肺いずれも変化なし
  「悪化」:下肢・肺いずれかが悪化
 
  承認時評価資料
Yamada N et al.: Thromb J 2015; 13: 2.より作図
COI:バイエルからの支援あり
 
 

イグザレルトの用法・用量
シンプルな治療導入と1日1回投与による簡便な維持療法
PE/DVTでは腎機能による減量基準はありません
【禁忌】(次の患者には投与しないこと)(抜粋)
[深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症の治療及び再発抑制]
重度の腎障害(クレアチニンクリアランス30mL/min未満)のある患者[使用経験がない。]
【用法・用量】(抜粋)
●深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症の治療及び再発抑制
通常、成人には深部静脈血栓症又は肺血栓塞栓症発症後の初期3週間はリバーロキサバンとして15mgを1日2回食後に経口投与し、その後は15mgを1日1回食後に経口投与する。
<用法・用量に関連する使用上の注意>(抜粋)
[深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症の治療及び再発抑制]
(1)特に深部静脈血栓症又は肺血栓塞栓症発症後の初期3週間の15mg1日2回投与中は、出血のリスクに十分注意すること。
(2)本剤の投与期間については、症例ごとの深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症の再発リスク並びに出血リスクを考慮して決定し、漫然と継続投与しないこと。
【使用上の注意】
1.慎重投与(次の患者には慎重に投与すること)(抜粋)
(2)腎障害のある患者(クレアチニンクリアランス49mL/min以下)[本剤の血中濃度が上昇することが示唆されており、出血の危険性が増大することがあるので、本剤投与の適否を慎重に検討すること。(「禁忌」、「用法・用量に関連する使用上の注意」及び「薬物動態」の項参照)]