イグザレルトについて

非弁膜症性心房細動患者さんのために
臨床試験、そしてリアルワールド(実臨床)での
エビデンスに基づく実績
(世界では2,300万人での使用経験を有する)

*:IMS Health MIDAS, Database: Monthly Sales June 2016. ただし、非弁膜症性心房細動、深部静脈血栓症および肺血栓塞栓症に対する適応以外も含む

ROCKET AF:非劣性試験
有効性主要評価項目(脳卒中または全身性塞栓症)

14,000例以上を対象とした大規模臨床試験でイグザレルトの有効性が確認されました

有効性主要評価項目の累積発症率(海外データ):非劣性試験

有効性主要評価項目の累積発症率
ROCKET AFはイグザレルトの海外承認用法・用量である20mg1日1回(CLcr30-49mL/minでは15mg1日1回)で実施された。国内外の臨床試験成績を用いた薬物動態シミュレーションの結果、日本人に15mg及び外国人に20mgのイグザレルトを投与した際の曝露量は同程度であることが確認されている。なお、国内承認用法・用量は15mg1日1回(CLcr50mL/min未満では10mg1日1回)である。
目的 : 有効性主要評価項目におけるワルファリンに対する非劣性の検証(プロトコール適合集団/治験薬投与下)。
対象 : 国外の非弁膜症性心房細動患者14,264例(心不全、高血圧、75歳以上、糖尿病のうち2つ以上のリスクを有する、又は虚血性脳卒中/TIA/全身性塞栓症の既往を有する患者)
方法 : イグザレルト20mg(CLcr30-49mL/minでは15mg)を1日1回1錠、あるいはワルファリン(PT-INR2.0-3.0)を1日1回投与し、最長42ヵ月間観察した(平均投与期間:イグザレルト群572.2日、ワルファリン群579.9日)。
評価項目: (有効性主要評価項目)脳卒中又は全身性塞栓症
(安全性主要評価項目)重大な出血事象又は重大ではないが臨床的に問題となる出血事象
解析計画 : 有効性主要評価項目で非劣性が検証された場合は、優越性についても検証(安全性解析対象集団/治験薬投与下)
安全性 : イグザレルトが投与された非弁膜症性心房細動患者7,111例中2,096例(29.5%)に副作用(臨床検査値異常を含む)が認められた。主要な事象の内訳は、鼻出血537例(7.6%)、歯肉出血196例(2.8%)、血尿195例(2.7%)等であった。重篤な副作用は423例(6.0%)に認められた。主要な事象の内訳は、胃腸出血69例(1.0%)、貧血38例(0.5%)、血尿38例(0.5%)等であった。イグザレルトの投与中止に至った有害事象(治験薬投与下、因果関係を問わない)は1,043例(14.7%)に認められた。主要な事象の内訳は、突然死64例(0.9%)、胃腸出血46例(0.7%)、鼻出血34例(0.5%)等であった。死亡に至った有害事象(全試験期間中、因果関係を問わない)は446例(6.3%)に認められた。明確な死亡原因として報告された主要な事象の内訳は、心不全+うっ血性心不全42例(0.6%)、心筋梗塞18例(0.3%)、虚血性脳卒中15例(0.2%)等であった。
【本邦で承認された効能・効果】
非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制

【本邦で承認された用法・用量】
通常、成人にはリバーロキサバンとして15mgを1日1回食後に経口投与する。なお、腎障害のある患者に対しては、腎機能の程度に応じて10mg1日1回に減量する。

J-ROCKET AF:非劣性試験
有効性主要評価項目(脳卒中または全身性塞栓症)

日本独自の前向き臨床試験でも、
イグザレルトの有効性が示されました

有効性主要評価項目の累積発症率:非劣性試験

有効性主要評価項目の累積発症率

目的 : 安全性主要評価項目におけるワルファリンに対する非劣性の検証(安全性解析対象集団/治験薬投与下)。
対象 : 日本人の非弁膜症性心房細動患者1,280例(心不全、高血圧、75歳以上、糖尿病のうち2つ以上のリスクを有する、又は虚血性脳卒中/TIA/全身性塞栓症の既往を有する患者)
方法 : イグザレルト15mg(クレアチニンクリアランス30-49mL/minでは10mg)を1日1回1錠、あるいはワルファリン(70歳未満ではPT-INR2.0-3.0、70歳以上では1.6-2.6)を1日1回投与し、最長31ヵ月間観察した(平均投与期間:イグザレルト群498.9日、ワルファリン群481.1日)。
評価項目: (有効性主要評価項目)脳卒中又は全身性塞栓症
(安全性主要評価項目)重大な出血事象又は重大ではないが臨床的に問題となる出血事象
解析計画 : 有効性の検証には十分な検出力を有していなかったが、有効性(プロトコール適合集団/治験薬投与下)についても評価した。
安全性 : イグザレルトが投与された非弁膜症性心房細動患者639例中326例(51.0%)に副作用(臨床検査値異常を含む)が認められた。主要な事象の内訳は、鼻出血88例(13.8%)、皮下出血50例(7.8%)、歯肉出血40例(6.3%)等であった。重篤な副作用は35例(5.5%)に認められた。主要な事象の内訳は、突然死6例(0.9%)、出血性胃潰瘍3例(0.5%)、貧血、心不全、脳出血、鼻出血がそれぞれ2例ずつ(0.3%)等であった。イグザレルトの投与中止に至った有害事象(治験薬投与下、因果関係を問わない)は84例(13.2%)に認められた。主要な事象の内訳は、虚血性脳卒中8例(1.3%)、血尿4例(0.6%)、出血性胃潰瘍3例(0.5%)等であった。死亡に至った有害事象(全試験期間中、因果関係を問わない)は14例(6.3%)に認められた。死亡原因は、突然死(心突然死を含む)9例、虚血性脳卒中、頭蓋内出血、脳挫傷、肺炎および小細胞肺癌がそれぞれ1例ずつであった。


ROCKET AF:非劣性試験
安全性主要評価項目
(重大な出血事象または重大ではないが臨床的に問題となる出血事象)

高リスク患者に対して、イグザレルトのワルファリンに対する安全性が確認されました

安全性主要評価項目の詳細(海外データ):非劣性試験

安全性主要評価項目の詳細(海外データ)
ROCKET AFはイグザレルトの海外承認用法・用量である20mg1日1回(CLcr30-49mL/minでは15mg1日1回)で実施された。国内外の臨床試験成績を用いた薬物動態シミュレーションの結果、日本人に15mg及び外国人に20mgのイグザレルトを投与した際の曝露量は同程度であることが確認されている。なお、国内承認用法・用量は15mg1日1回(CLcr50mL/min未満では10mg1日1回)である。


目的 : 有効性主要評価項目におけるワルファリンに対する非劣性の検証(プロトコール適合集団/治験薬投与下)。
対象 : 国外の非弁膜症性心房細動患者14,264例(心不全、高血圧、75歳以上、糖尿病のうち2つ以上のリスクを有する、又は虚血性脳卒中/TIA/全身性塞栓症の既往を有する患者)
方法 : イグザレルト20mg(CLcr30-49mL/minでは15mg)を1日1回1錠、あるいはワルファリン(PT-INR2.0-3.0)を1日1回投与し、最長42ヵ月間観察した(平均投与期間:イグザレルト群572.2日、ワルファリン群579.9日)。
評価項目: (有効性主要評価項目)脳卒中又は全身性塞栓症
(安全性主要評価項目)重大な出血事象又は重大ではないが臨床的に問題となる出血事象
解析計画 : 有効性主要評価項目で非劣性が検証された場合は、優越性についても検証(安全性解析対象集団/治験薬投与下)
安全性 : イグザレルトが投与された非弁膜症性心房細動患者7,111例中2,096例(29.5%)に副作用(臨床検査値異常を含む)が認められた。主要な事象の内訳は、鼻出血537例(7.6%)、歯肉出血196例(2.8%)、血尿195例(2.7%)等であった。重篤な副作用は423例(6.0%)に認められた。主要な事象の内訳は、胃腸出血69例(1.0%)、貧血38例(0.5%)、血尿38例(0.5%)等であった。イグザレルトの投与中止に至った有害事象(治験薬投与下、因果関係を問わない)は1,043例(14.7%)に認められた。主要な事象の内訳は、突然死64例(0.9%)、胃腸出血46例(0.7%)、鼻出血34例(0.5%)等であった。死亡に至った有害事象(全試験期間中、因果関係を問わない)は446例(6.3%)に認められた。明確な死亡原因として報告された主要な事象の内訳は、心不全+うっ血性心不全42例(0.6%)、心筋梗塞18例(0.3%)、虚血性脳卒中15例(0.2%)等であった。
【本邦で承認された効能・効果】
非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制

【本邦で承認された用法・用量】
通常、成人にはリバーロキサバンとして15mgを1日1回食後に経口投与する。なお、腎障害のある患者に対しては、腎機能の程度に応じて10mg1日1回に減量する。

J-ROCKET AF:非劣性試験
安全性主要評価項目
(重大な出血事象または重大ではないが臨床的に問題となる出血事象)

日本のガイドラインに準拠したワルファリン療法に対するイグザレルトの安全性が確認されました

安全性主要評価項目の詳細:非劣性試験

安全性主要評価項目の詳細:非劣性試験

目的 : 安全性主要評価項目におけるワルファリンに対する非劣性の検証(安全性解析対象集団/治験薬投与下)。
対象 : 国外の非弁膜症性心房細動日本人の非弁膜症性心房細動患者1,280例(心不全、高血圧、75歳以上、糖尿病のうち2つ以上のリスクを有する、又は虚血性脳卒中/TIA/全身性塞栓症の既往を有する患者)
方法 : イグザレルト15mg(クレアチニンクリアランス30-49mL/minでは10mg)を1日1回1錠、あるいはワルファリン(70歳未満ではPT-INR2.0-3.0、70歳以上では1.6-2.6)を1日1回投与し、最長31ヵ月間観察した(平均投与期間:イグザレルト群498.9日、ワルファリン群481.1日)。
評価項目: (有効性主要評価項目)脳卒中又は全身性塞栓症
(安全性主要評価項目)重大な出血事象又は重大ではないが臨床的に問題となる出血事象
解析計画 : 有効性の検証には十分な検出力を有していなかったが、有効性(プロトコール適合集団/治験薬投与下)についても評価した。
安全性 : イグザレルトが投与された非弁膜症性心房細動患者639例中326例(51.0%)に副作用(臨床検査値異常を含む)が認められた。主要な事象の内訳 は、鼻出血88例(13.8%)、皮下出血50例(7.8%)、歯肉出血40例(6.3%)等であった。重篤な副作用は35例(5.5%)に認められた。主要な事象の内訳は、突然死6例(0.9%)、出血性胃潰瘍3例(0.5%)、貧血、心不全、脳出血、鼻出血がそれぞれ2例ずつ(0.3%)等であった。イグザレルトの投与中止に至った有害事象(治験薬投与下、因果関係を問わない)は84例(13.2%)に認められた。主要な事象の内訳は、虚血性脳卒中8例(1.3%)、血尿4例(0.6%)、出血性胃潰瘍3例(0.5%)等であった。死亡に至った有害事象(全試験期間中、因果関係を問わない)は14例(6.3%)に認められた。死亡原因は、突然死(心突然死を含む)9例、虚血性脳卒中、頭蓋内出血、脳挫傷、肺炎および小細胞肺癌がそれぞれ1例ずつであった。

国内外の臨床試験とリアルワールド(実臨床)エビデンス構築の意義

海外と日本、臨床試験とリアルワールド(実臨床)で一貫した結果が確認されました

海外と日本、臨床試験とリアルワールド(実臨床)で一貫した結果が確認
ROCKET AF、XANTUS、REVISIT-US及びRELIEFはイグザレルトの海外承認用法・用量である20mg1日1回(クレアチニンクリアランス50mL/min未満では15mg1日1回)で実施された。国内外の臨床試験成績を用いた薬物動態シミュレーションの結果、日本人に15mg及び外国人に20mgのイグザレルトを投与した際の曝露量は同程度であることが確認されている。なお、国内承認用法・用量は15mg1日1回(クレアチニンクリアランス50mL/min未満では10mg1日1回)である。

イグザレルト特定使用成績調査(XAPASS)の現状報告

出血性副作用・心血管関連の有害事象発現状況

出血性副作用・心血管関連の有害事象発現状況の概要

出血性副作用・心血管関連の有害事象発現状況の概要


患者背景別の出血性副作用発現状況

患者背景別の出血性副作用発現状況

XAPASSの結果は中間集計です。確定したデータではないことをご了承ください。


XAPASS中間集計(2016年9月15日時点の調査票収集・データ固定症例)の概要


目的 : イグザレルトの(1)未知の副作用、(2)使用実態下における出血性の副作用(特に、体重50kg以下の症例及び75歳以上の症例)、肝酵素(ビリルビンを含む)上昇の副作用、心血管関連の有害事象(虚血性脳卒中、出血性脳卒中、全身性塞栓症、心筋梗塞)の発現状況の把握、(3)安全性又は有効性等に影響を与えると考えられる要因を確認すること。
方法 : イグザレルト投与開始から2年間を標準観察期間(評価時期:6ヵ月、1年、2年)とし、その後最長5年間にわたり予後を調査。
主な評価項目: 出血性副作用、心血管関連の有害事象の発現状況。
安全性 : 主な副作用は、鼻出血1.18%(117例)、血尿0.71%(70例)、貧血0.62%(61例)、皮下出血0.61%(60例)、胃腸出血0.46%(46例)、歯肉出血0.43%(43例)、肝機能異常0.39%(39例)等であった。イグザレルトとの因果関係が否定できない有害事象による死亡は、42例にみられ、主な事象は脳出血5例、脳幹出血4例、虚血性脳卒中3例等であった。
イグザレルト®特定使用成績調査の現状報告-2012年4月18日~2016年9月15日時点
の調査票収集・データ固定症例での中間集計


腎機能に配慮した用量を設定し、
その有効性・安全性を前向きに検討したNOAC

腎機能低下例に対してもシンプルな用量設定



投与量の1/3(未変化体)が腎排泄、2/3が肝代謝
用法・用量に関連する使用上の注意
[非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制]
(1)クレアチニンクリアランス30~49mL/minの患者には、10mgを1日1回投与する。
(2)クレアチニンクリアランス15~29mL/minの患者では、本剤の血中濃度が上昇することが示唆されており、これらの患者における有効性及び安全性は確立していないので、本剤投与の適否を慎重に検討した上で、投与する場合は、10mgを1日1回投与する。
イグザレルト添付文書